Farmacocinética do TFD em pacientes com câncer
Este artigo fornece informações sobre a farmacocinética do TFD em pacientes com câncer. Também discute os efeitos do comprometimento renal na farmacocinética dos ajustes de TFD/TPI e dosagem nesses pacientes. O artigo conclui discutindo a eficácia do TFD em pacientes com câncer.
Eficácia do TFD em pacientes com câncer
Existem resultados mistos em relação à eficácia do TFD em pacientes com câncer. Embora o tratamento do TFD possa ser altamente eficaz, há efeitos colaterais associados ao tratamento. Além disso, o TFD não foi estudado em pacientes pediátricos; portanto, não há evidências de sua segurança.
O TFD pode ser prejudicial ao feto. Estudos em animais indicam que isso pode causar diminuição do peso fetal, letalidade embrionária-fetal e anomalias estruturais fetais. Como tal, as mulheres grávidas e lactantes devem ser aconselhadas sobre os riscos. Além disso, o TFD/TPI pode ser encontrado no leite materno; portanto, as mulheres que amamentam devem parar de tomar essas drogas se estiverem esperando uma criança.
O mecanismo pelo qual o medicamento é capaz de penetrar e matar células cancerígenas envolve mecanismos que regulam o nível de pH das células. Na célula normal, o nível de pH extracelular é ligeiramente maior que o do pH intracelular. No entanto, as células cancerígenas desenvolvem um gradiente de pH reverso com aumento do pH intracelular e pH extracelular diminuído. Além disso, essas células cancerígenas exibem alterações em seus sensores de pH, incluindo bombeamento de prótons. Consequentemente, eles exibem capacidade de resposta reduzida à quimioterapêutica. Eles também são capazes de resistir à apoptose.
Dois estudos da Universidade Charite, em Berlim, avaliaram o tratamento de FMD de Bauerfeld. Ambos os ensaios avaliaram o efeito do FMD de cinco dias na QV e um terceiro estudo analisou seus efeitos na quimioterapia. Esses estudos sugerem que a TFD é eficaz em pacientes com câncer e pode ser uma boa opção para pacientes com doença avançada.
TFD combinado e quimioterapia são considerados seguros em pequenos grupos de pacientes. No entanto, os ensaios clínicos em larga escala serão necessários para confirmar esses achados. Este tratamento pode reduzir os efeitos colaterais da quimioterapia e, simultaneamente, proteger células saudáveis. Esses estudos estão em andamento. Eles devem ser complementados por estudos randomizados em larga escala.
Efeitos do comprometimento renal na farmacocinética
A farmacocinética do TDF é alterada em pacientes com função renal prejudicada. Isso pode estar relacionado à disfunção tubular proximal. Infelizmente, existem poucos estudos abordando esse problema. No entanto, esses estudos podem ser incompletos, pois não usaram testes específicos para medir o comprometimento renal.
Este estudo da Fase I foi desenvolvido para determinar o efeito da deficiência renal na farmacocinética em pacientes com TFD. O estudo incluirá indivíduos com graus variados de comprometimento renal e controles saudáveis. A primeira coorte de pacientes serão aqueles com comprometimento renal leve, e a segunda coorte será aqueles com comprometimento moderado a grave. Nos dois grupos, serão realizadas análises intermediárias de PK e o Comitê de Segurança revisará os dados da PK.
A depuração renal do DFP é baixa, mas a excreção do DFP-G é alta. Pacientes com comprometimento renal leve relataram mais EAs do que aqueles com comprometimento renal moderado ou grave. Essa diferença pode ser devida à diferença nos ambientes clínicos: os indivíduos levemente comprometidos foram alojados em uma instalação de pesquisa especializada em estudos de fase I, enquanto os indivíduos com deficiência moderada foram alojados em um hospital. Além disso, os HVs podem ter se sentido mais obrigado a relatar todos os eventos adversos. Além disso, o estudo de rótulo aberto dose única pode não ser preditiva de tratamento a longo prazo no comprometimento renal crônico.
O estudo também investigou a farmacocinética de Lesinurad em pacientes com comprometimento renal leve a moderado. Em pacientes com comprometimento renal leve e moderado, a exposição a Lesinurad foi semelhante à da função renal normal, mas significativamente reduzida naqueles com comprometimento renal grave. Além disso, a quetiapina e a farmacocinética do aripiprazol foram semelhantes entre a função renal normal e prejudicada. Além disso, nenhuma droga teve efeitos negativos na depuração da creatinina.
Cobi inibe Mate1, o transportador no lado apical das células do túbulo proximal responsáveis pelo efluxo da creatinina na urina. Embora a Cobi não tenha afetado a TFG verdadeira, diminuiu os níveis de CRCL. Depois que Cobi foi interrompida, os níveis séricos de creatinina retornaram à linha de base. Apesar de seu impacto limitado, a Cobi aumenta a AUC da TDF em 25% e aumenta sua concentração sérica de pico em 25%. Esse aumento na AUC sugere que a cobi pode ser um fator no aumento da sensibilidade dos rins ao TDF.
Ajustes de dose para TFD/TPI em pacientes com comprometimento leve
A área sob a curva de concentração (AUC) de TFD e TPI em indivíduos saudáveis aumentou mais do que a dose proporcionalmente na faixa de dose de 15 a 35 mg/m2. Eles não são metabolizados por enzimas do citocromo p450 e não se acumulam no plasma ou na urina. Consequentemente, o TFD e o TPI têm diferentes meia-vida de eliminação.
Embora a farmacocinética do TFD/TPI em pacientes com comprometimento hepático leve ainda não seja conhecido, não há diretrizes específicas para o tratamento de tais pacientes. O termo comprometimento hepático leve é definido como um nível de aspartato de aminotransferase (AST) entre 1,0 e 1,5 vezes o limite superior do normal (ULN). No entanto, pacientes com comprometimento hepático moderado a grave não foram incluídos em estudos clínicos, resultando na ausência de diretrizes para ajustes de dosagem.
Os ajustes de dose para TFD/TPP em pacientes com comprometimento leve não são necessários em pacientes com comprometimento renal moderado. Em pacientes com comprometimento renal grave ou doença renal em estágio terminal, a dose pode ter que ser ajustada. No entanto, é importante lembrar que esses pacientes podem estar em risco aumentado de eventos adversos graves e, portanto, podem exigir reduções ou atrasos na dose.
Efeitos do comprometimento renal na farmacocinética do TFD/TPI em pacientes com comprometimento leve
O TFD/TPI está disponível em um tablet revestido de filme, com uma dose máxima recomendada de 80 mg/dia. O medicamento geralmente é apresentado em ciclos de 28 dias. Os pacientes devem armazenar o medicamento na embalagem original e descartá -lo após 30 dias, se não for usado nesse período.
O TFD/TPI não é metabolizado por enzimas CYP. Isso significa que pacientes com deficiência leve terão uma exposição inalterada ao medicamento. Além disso, o TFD não é um substrato para a captação humana ou transportadores de efluxo.
Em indivíduos saudáveis sem comprometimento renal, o TFD e o TPI aumentaram a área sob a curva de concentração mais de três vezes em uma faixa de dose de quinze a trinta e cinco miligramas/m2. Em indivíduos saudáveis, eles foram proporcionais à dose à sua média AUC0-last e Cmax, respectivamente.